Glycophanes : des peptides cycliques innovants à l’assaut des cellules cancéreuses

Les peptides, courtes chaînes d'acides aminés, sont des biomolécules essentielles à de nombreuses fonctions biologiques comme la communication entre cellules, la régulation hormonale ou les défenses immunitaires. L'insuline, par exemple, est un peptide hormonal qui régule le taux de glucose dans le sang. Le potentiel thérapeutique de ces molécules intéresse depuis longtemps les pharmaco-chimistes, en particulier dans les traitements de certains cancers. Deux obstacles compliquent néanmoins leur utilisation comme médicaments. Les peptides introduits dans l’organismes sont très peu stables car très vite dégradés par de nombreuses enzymes avant même d’atteindre leur cible thérapeutique. Ceux qui y parviennent peinent ensuite à pénétrer la membrane cellulaire par manque d’interaction suffisamment spécifique avec les protéines membranaires. 

Une solution déjà bien éprouvée consiste à cycliser les peptides linéaires, c'est-à-dire à refermer en boucles ces molécules linéaires. Les peptides cycliques présentent à la fois une bien meilleure résistance à la dégradation, une meilleure capacité à pénétrer dans les cellules et une sélectivité améliorée vis-à-vis de leur cible biologique. Ainsi, de 2017 à 2023, environ 10 % des médicaments approuvés par la FDA étaient des peptides et plus de la moitié de forme cyclique. Qu’il s’agisse de peptides synthétiques ou naturels, de nombreuses équipes de chimistes à travers le monde tentent donc de mettre au point des méthodes de cyclisation efficaces et sélectives pour construire différents peptides cycliques. 

Des chimistes français du CNRS, de l’Ecole Polytechnique et de l’Université Paris-Saclay proposent une telle méthode pour la fabrication de glycopeptides1  cycliques. Les scientifiques du Laboratoire de Synthèse Organique (CNRS/Ecole Polytechnique), du laboratoire Biomolécules : conception, isolement et synthèse et de l’Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay (CNRS/Université Paris-Saclay) sont partis d’une réaction chimique sophistiquée, basée sur un catalyseur à base de palladium, pour activer et transformer une liaison (C-H) spécifique au niveau du sucre d’un glycopeptide linéaire. Cette technique leur a permis de cycliser le glycopeptide et créer ainsi une série de glycopeptides cycliques, appelés « glycophanes », dont la configuration tridimensionnelle peut être contrôlée avec une grande finesse.

Un des glycophane obtenus a particulièrement retenu l’attention des chercheurs. Et pour cause, ce composé s'est révélé capable d’inhiber significativement la prolifération de cellules cancéreuses du côlon (ligne HCT-116) avec une efficacité comparable à certains médicaments anticancéreux de référence. Il montre également une sélectivité remarquable, affectant principalement les cellules cancéreuses tout en épargnant les autres types cellulaires. Ces résultats suggèrent que la structure unique des glycophanes pourrait les aider à interagir spécifiquement avec certaines protéines présentes dans les cellules cancéreuses.

Les scientifiques comptent à présent explorer la structure de ces molécules pour optimiser leurs propriétés thérapeutiques et comprendre les mécanismes précis de leur action anticancéreuse. Leur méthode de cyclisation innovante pourrait également être utilisée pour développer d'autres molécules thérapeutiques basées sur des peptides cycliques. Cette étude, publiée dans Angewandte Chemie International Edition, illustre comment pharmacologie et créativité chimique se conjuguent pour repousser les frontières de l'innovation thérapeutique. 

Rédacteur : AVR

• 1Une glycopeptide est une molécule peptidique qui contient une ou plusieurs unités de sucre.