Figer l’ARN des virus pour empêcher leur réplication

Tous les virus dits à ARN, comme SARS-CoV-2, stockent leur information génétique dans un simple brin d’Acide RiboNucléique (ARN), enchainement des 4 bases adénosine (A), cytosine (C), guanine (G) et uracyl (U). Le virus détourne la machinerie de la cellule infectée pour copier cet ARN, se dupliquer et infecter d’autres cellules ainsi que produire les protéines nécessaires à son fonctionnement. Bien que plus simple que celui des cellules eucaryotes, ou même des bactéries, le génome des virus à ARN se replie sur lui-même et s’organise dans l’espace pour présenter une grande diversité de motifs structuraux. Parmi ces arrangements, les structures dites à quadruplexes de guanine, caractérisées par l’empilement successifs de feuillets composés de quatre guanines, ont récemment fait l’objet de plusieurs études car ils semblent jouer un rôle très important dans la régulation de la réplication virale.

Des scientifiques du laboratoire ITODYS (CNRS/Université Paris Cité) et du Laboratoire physique et chimie théoriques (CNRS/Université de Lorraine), en collaboration avec une équipe italienne, ont récemment révélé la structure particulière du quadruplexe de guanine présent dans la région dite RG2 du génome de SARS-CoV-2. Ils ont pour cela combiné des techniques spectroscopiques comme le dichroïsme circulaire à des simulations moléculaires. Ils ont ainsi pu montrer que cette région est composée d’un cœur rigide, qui correspond aux empilements de guanines, flanqué de boucles très flexibles. Mais ils ont surtout mis en évidence qu’il est possible de figer cette structure complexe en la faisant interagir avec des ligands opportuns. Cette stratégie permettrait d’empêcher le dépliement de cette zone de l’ARN, nécessaire à sa réplication. Ce dernier aspect est crucial car la zone RG2 détient l’information nécessaire à la production d’une protéine virale fondamentale (Nsp10) impliquée dans la maturation du virus et la propagation de l’infection. Bloquer la zone RG2 dans cette structure de quadruplexe de guanine empêcherait la synthèse de cette protéine et pourrait donc être utilisée comme une stratégie antivirale.

Ces travaux, qui font la couverture de la revue Chemical Science, permettent d’envisager des nouvelles pistes thérapeutiques ciblant les virus à ARN, qui sont parmi les agents infectieux les plus dangereux pour la santé publique. Ils s’inscrivent dans le cadre du projet d’envergure nationale GAVO qui vise à développer des antiviraux innovants et ont bénéficié d’une utilisation massive des ressources de calculs nationales et locales, notamment via l’accès aux ressources du Grand équipement national de calcul intensif GENCI.