Prédire l’efficacité de candidats médicaments par leur temps de résidence sur leur cible

Le temps de résidence d’un médicament sur sa cible est un facteur clé dans la sélection d’un nouveau candidat médicament car la durée pendant laquelle une molécule reste liée à sa cible peut avoir un impact significatif sur son efficacité in vivo. La difficulté demeure de déterminer de façon systématique ce temps de résidence des composés dans les toutes premières étapes de découverte d’un nouveau médicament. En effet, il n’y a pas à l’heure actuelle de protocole de calcul permettant de prédire rapidement cette mesure, en particulier pour les médicaments qui ciblent des protéines larges et flexibles.

Dans une étude récemment parue dans le Journal of Chemical Information and Modeling, des scientifiques de l’Institut de chimie organique et analytique (ICOA, CNRS/Université d’Orléans) et de l’Institut de recherches Servier présentent un protocole basé sur des simulations de dynamique moléculaire ciblée. Celui-ci permet d’obtenir des informations cruciales sur le mécanisme de dissociation du ligand avec sa cible. Cette méthode a été évaluée sur un ensemble de 10 inhibiteurs bien connus de la protéine CDK8, une cible thérapeutique large et flexible. Les temps de résidence de ces inhibiteurs, évalués expérimentalement, varient de l’échelle de la minute à celle des heures. La méthode a permis de classer efficacement ces composés par rapport à leur temps de résidence expérimental. L’analyse des interactions protéine-ligand le long des trajectoires de dissociation a mis en évidence la contribution favorable des contacts hydrophobes sur le temps de résidence des composés et identifié certains résidus clés de la protéine.

Cet outil théorique, qui s’inscrit dans un axe de recherche de l’équipe déjà présenté ici et qui vise à mettre au point des outils prédictifs des paramètres cinétiques des inhibiteurs de protéines, devrait permettre d’avancer plus rapidement dans le choix de nouveaux candidats médicaments.

Rédacteur: AVR