Le fonctionnement de récepteurs clés de la communication neuronale décodé
De nombreuses pathologies du système nerveux central, comme l’autisme, la maladie de Parkinson, la schizophrénie, l’anxiété ou encore la dépression, sont liées au dysfonctionnement des neurotransmetteurs et de leurs récepteurs. La mise au point de médicaments ou de thérapies contre ces dysfonctionnements nécessite une meilleure compréhension moléculaire et chimique des mécanismes d’activation des récepteurs des neurotransmetteurs. C’est chose faite pour l'un des récepteurs du glutamate, le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau, grâce à une collaboration entre la France, l’Inde et l’Angleterre. Ces résultats, publiés dans la revue Cell Reports, ont permis de mettre en évidence certaines structures moléculaires qui contrôlent la transmission du signal entre les neurones.
Le cerveau humain est composé de milliards de neurones interconnectés par les synapses. Les réseaux de communication neuronaux ainsi formés sont fondamentaux pour les fonctions cérébrales telles que les processus d’apprentissage ou la mémoire. Les synapses sont le lieu d’échanges des molécules de la communication entre les neurones, aussi appelées neurotransmetteurs, tels que le glutamate. Le glutamate, libéré dans la synapse, est capté par des récepteurs membranaires qui participent à la modulation de l’activité neuronale. Parmi ceux-ci, le récepteur métabotropique du glutamate de sous type 5, mGlu5, joue un rôle clé dans le fonctionnement synaptique. Son dysfonctionnement étant associé à plusieurs pathologies du système nerveux central, tels que l’autisme, les douleurs chroniques, la maladie de Parkinson ou encore la schizophrénie, comprendre ses mécanismes d’activation à l’échelle atomique est essentiel pour mettre au point de nouveaux médicaments pour traiter ces maladies.
En collaboration avec une équipe du National Centre for Biological Sciences, Tate Institute of Fundamental Research (NCBS-TIFR, Bangalore, Inde), du Laboratory of Molecular Biology du Medical Research Council (MRC-LMB, Cambridge, Angleterre), du Paul Scherrer Institute en Suisse (PSI, Villigen, Suisse), et du Laboratory of Medicinal Chemistry and Synthesis (MCS, Barcelone, Espagne), des scientifiques de l’Institut de génomique fonctionnelle (CNRS/INSERM/Université de Montpellier) ont résolu la structure tridimensionnelle du récepteur mGlu5 lié à des agents chimiques modulant son activité. Grâce à la microscopie en condition cryogénique sur les microscopes du LMB de Cambridge, ils ont étudié la diversité des changements de conformation qui permettent la transmission du message chimique par le récepteur mGlu5, phénomène appelé transduction du signal. Ils ont ensuite décomposé le fonctionnement moléculaire de ce récepteur et de son domaine membranaire encore plus en détails en combinant la cristallographie des rayons X et l’utilisation d’un modulateur photosensible qui permet de contrôler l’activité du récepteur avec la lumière. Ces structures tridimensionnelles et l’analyse fonctionnelle réalisée en collaboration avec des chercheurs du Centre de biochimie structurale (CBS) et l’Institut des biomolécules Max Mousseron (IBMM) de Montpellier ont permis de mettre en évidence les bases structurales et moléculaires qui contrôlent l’équilibre des conformations responsables de la transduction du signal. Ces résultats ont été publiés dans la revue Cell Reports et devraient aider à lutter contre les pathologies du système nerveux central dans lesquelles le récepteur est impliqué.
Référence
Agonists and allosteric modulators promote signaling from different metabotropic glutamate receptor 5 conformations
Chady Nasrallah, Giuseppe Cannone, Julie Briot, Karine Rottier, Alice E. Berizzi, Chia-Ying Huang, Robert B. Quast, Francois Hoh, Jean-Louis Banères, Fanny Malhaire, Ludovic Berto, Anaëlle Dumazer, Joan Font-Ingles, Xavier Gómez-Santacana, Juanlo Catena, Julie Kniazeff, Cyril Goudet, Amadeu Llebaria, Jean-Philippe Pin, Kutti R. Vinothkumar et Guillaume Lebon, Cell Reports 31 août 2021.