Des squelettes de composés bioactifs produits simplement en cascade

Que ce soit dans les domaines pharmaceutiques, agrochimiques, alimentaires, dans des produits naturels du règne animal ou végétal (Viagra^®, Truvada^®, Reldan^®, vitamines B₁ et B₁₂, morphine ou strychnine par exemple), ou encore dans des matériaux comme le graphène dopé, les atomes d’azote confèrent des propriétés spécifiques aux molécules. Parfois extraits dans la nature, ces composés azotés peuvent être préparés en laboratoire quand les ressources naturelles sont insuffisantes, s’il faut améliorer et optimiser les propriétés visées (comme dans le cas du Taxotère^®), ou encore lorsqu’il est nécessaire de créer des molécules inexistantes à l’état naturel. Afin d’améliorer la durabilité des procédés, de réduire les coûts et les temps de synthèse, tout en accédant à des architectures moléculaires toujours plus complexes, de nouvelles stratégies de synthèse doivent être développées. Une équipe du Laboratoire d’innovation moléculaire et applications (CNRS/Université de Haute-Alsace/Université de Strasbourg), en collaboration avec l’Université de Californie (USA) et l’Université agricole de Nanjing (Chine), vient ainsi de démontrer que des briques moléculaires très simples, peu onéreuses et de structures variées pouvaient être transformées en des molécules azotées hétérocycliques1 originales et complexes présentant un grand intérêt en recherche médicale.

Le processus repose sur une réaction dite en « cascade ». Une activation d’un atome d’azote entraîne une réorganisation complète du squelette de la brique élémentaire, pourtant peu réactive en temps normal : des liaisons sont brisées et reformées selon un enchaînement planifié au préalable, conduisant finalement à la molécule souhaitée. Ce stimuli initial permet d’effectuer la séquence dans des conditions simples, sans équipement spécial ni précaution particulière, sur plusieurs grammes de réactif avec une grande efficacité. Des travaux de modélisation moléculaire ont permis de comprendre finement le chemin réactionnel et le rôle du stimuli. Ces résultats permettent de préparer facilement des motifs hétérocycliques azotés qui constituent le squelette de nombreux composés bioactifs utilisés dans le domaine médical.

• 1C’est-à-dire comportant des cycles de taille variable comportant au moins deux éléments chimiques différents

Références

Vincent Le Fouler, Yu Chen, Vincent Gandon, Vincent Bizet, Christophe Salomé, Thomas Fessard, Fang Liu, K. N. Houk, and Nicolas Blanchard
Activating Pyrimidines by Pre-distortion for the General Synthesis of 7‑Aza-indazoles from 2‑Hydrazonylpyrimidines via Intramolecular Diels−Alder Reactions
JACS – Septembre 2019
DOI: 10.1021/jacs.9b07037