Une nouvelle piste pour combattre la chimiorésistance des cellules cancéreuses

Pour vaincre la chimiorésistance des cellules cancéreuses, certains anticancéreux tentent de couper la transmission de signaux nécessaires à leur développement. Mais les cellules cancéreuses sont souvent capables de trouver des voies alternatives pour survivre et proliférer malgré tout. La combinaison de thérapies coupant simultanément la transmission de plusieurs signaux stimulant la prolifération des cellules malades pourrait permettre de lutter plus efficacement contre la chimiorésistance.

La viabilité des cellules cancéreuses dépend notamment de protéines appelées kinases capables d’activer ou de fermer ces voies de transmission. De nombreuses études ont montré que bloquer l’activité de ces kinases GSK-3 permettait de réduire la prolifération de plusieurs types de cancers. Mais ces kinases GSK-3, qui se présentent sous deux formes α et β structuralement très proches, ne jouent pas exactement le même rôle dans le fonctionnement des cellules et inhiber la forme β entraîne des effets secondaires néfastes pour l’organisme.

En combinant la cristallisation dans la forme β de GSK-3,  la modélisation structurale dans GSK-3α,synthèses organiques et tests de criblage, les scientifiques de l’Institut des sciences chimiques de Rennes (CNRS/Université Rennes/ENSCR/INSA Rennes)* ont identifié un inhibiteur puissant et sélectif de la forme α de GSK-3, l’oxazoloquinoxaline MH-124.

Dans le cas du glioblastome, tumeur maligne du cerveau particulièrement résistante au traitement par le témozolomide, l’étude in vitro réalisée sur des cellules de glioblastome ayant acquis de la résistance à cet anticancéreux a montré que MH-124 jouait un rôle très important. En agissant uniquement sur la forme a de GSK-3, il est en effet capable de restaurer la sensibilité des cellules de glioblastome à cet anti-cancéreux et de conduire à leur destruction sans les effets secondaires induits par l’inhibition de la forme β.

Ces travaux ont donc permis d’identifier un nouvel inhibiteur sélectif de GSK-3α pour un possible développement clinique.

Ces résultats, publiés dans la revue Bioorganic Chemistry, ouvrent de nouvelles perspectives en thérapie combinée pour des cancers au mauvais pronostic du fait de résistances aux traitements. La prochaine étape sera de démarrer les tests cliniques avec MH-124.

* En collaboration avec l’Université de Philadelphie (USA), l’Université de Francfort (Allemagne), l’Université de Valence (Espagne), l’Institut du cerveau de Paris (INSERM) et la Station biologique de Roscoff (Sorbonne Université). Avec le soutien de la Ligue contre le cancer (Comité d’Ille-et-Vilaine).

Rédacteur : CCdM