QAPHA, une nouvelle arme contre le cancer du poumon ?

Avec près de 2 millions de décès chaque année, le cancer du poumon se classe au deuxième rang des cancers les plus répandus dans le monde. Aujourd’hui encore, sa forme la plus courante affiche un taux de survie à cinq ans inférieur à 18 % malgré les divers traitements thérapeutiques disponibles. Venir à bout de ces tumeurs reste difficile, en grande partie parce que les cellules cancéreuses développent une résistance médicamenteuse. La cytotoxicité induite par une chimiothérapie à haute dose peut en effet déclencher des modifications épigénétiques dans les cellules cancéreuses. En particulier, certaines modifications chimiques des histones^* font partie des facteurs épigénétiques qui contrôlent l'expression des gènes et permettent aux cellules cancéreuses de contrecarrer les effets chimiothérapeutiques.

Deux enzymes, l'histone acétylase (HAC) et l'histone désacétylase (HDAC), contrôlent ces modifications chimiques (ajout ou retrait d’un groupe acétyle sur les histones). Dans le cancer du poumon, la surexpression des enzymes HDAC est généralement associée à un mauvais pronostic. Le traitement avec des inhibiteurs de HDAC pourrait améliorer ce pronostic en supprimant la résistance médicamenteuse. Mais à ce jour, seuls quatre inhibiteurs de l’enzyme HDAC ont été approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis, qui fonctionnent surtout sur les cancers du sang et assez peu sur les tumeurs solides.

Récemment, des scientifiques du laboratoire Biomolécules : conception, isolement, synthèse (BioCIS, CNRS/Université Paris-Saclay), ont identifié une petite molécule, appelée QAPHA,^** qui inhibe efficacement l’enzyme HDAC6. En collaboration une équipe de l’Institut Gustave Roussy, ils ont étudié son mécanisme d’action sur un modèle murin de cancer du poumon. Ils ont pu montrer que l’inhibition par le QAPHA de HDAC6 entraîne la mort cellulaire immunogène (Immune Cell Death) en augmentant certaines protéines associées à la mort cellulaire. Ainsi, même à des concentrations très faibles, le QAPHA induit une régression tumorale complète chez environ 50 % à 70 % des souris traitées par injection intratumorale.

Mais ce n’est pas tout ! Le traitement par le QAPHA déclenche également une réponse immunitaire anticancéreuse durable contre le cancer du poumon chez la souris. Grâce à une étude de protéomique chimique (analyse globale des protéines) de l’espace tumoral, ils ont pu montrer que le traitement par le QAPHA engendre une infiltration des tumeurs par certains macrophages et lymphocytes T cytotoxiques. Et pour cause, il s’accompagne d’une surexpression d’un récepteur reconnu par le système immunitaire à la surface des cellules cancéreuses qui ne peuvent plus passer inaperçues.

Ces résultats encourageants font du QAPHA un nouvel inhibiteur multi-cibles très prometteur capable à la fois d'induire la mort cellulaire et de renforcer la réponse antitumorale spécifique des lymphocytes T cytotoxiques. L’étude, publiée dans le Journal for Immunotherapy of cancer, ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement du cancer du poumon.