Première cartographie par fluorescence des récepteurs couplés aux protéines G

Résultats scientifiques

Avec plus d’un tiers des médicaments actuellement sur le marché, les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) sont des cibles de choix pour la recherche médicale. Afin de simplifier et d’améliorer leur détection, des scientifiques du Laboratoire d'innovation thérapeutique (LabEx MEDALIS - CNRS/Université de Strasbourg) et du Laboratoire de bioimagerie et pathologies (CNRS/Université de Strasbourg) ont breveté la toute première sonde moléculaire capable de les cartographier par fluorescence à l’échelle d’un animal vivant. Publiés dans la revue Chemical Science, ces travaux devraient faciliter les diagnostics et les études pharmaceutiques.

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) représentent la plus importante famille de récepteurs membranaires chez l’Homme avec plus de 800 récepteurs de ce type dans le génome humain. Situés au niveau de la membrane des cellules, ils réagissent à différentes stimulations extérieures pour transmettre l’information à l’intérieur de la cellule. Ces récepteurs occupent une place importante dans la recherche pharmaceutique puisque qu’ils sont la cible de plus d’un tiers des médicaments actuellement sur le marché. L’observation fine de leur activité et de leur répartition dans l’organisme est une étape importante dans le développement d’un médicament et passe en général par l’utilisation de marqueurs radioactifs, qui demandent de lourds protocoles de sécurité. Afin de simplifier ces opérations et de les rendre plus précises, des chercheurs du Laboratoire d’innovation thérapeutique (LabEx MEDALIS - CNRS/Université de Strasbourg - UMR7200) et du Laboratoire de bioimagerie et pathologies (CNRS/Université de Strasbourg - UMR7021) ont développé le premier système pour détecter les RCPG par fluorescence dans un modèle animal.

La sonde utilisée est composée d’une partie fluorescente, avec deux colorants infrarouges, et d’un ligand ciblant un récepteur spécifique. Cette sonde présente l’avantage majeur d’être éteinte (OFF) jusqu’à ce qu’elle rencontre sa cible. Elle va alors révéler sa fluorescence (ON) et illuminer le RCPG. Cette propriété « ON-OFF » de la sonde  couplée à sa capacité d’absorber un rayonnement infrarouge, qui passe facilement à travers les tissus, permettent d’améliorer considérablement la sensibilité de détection du RCPG (Figure). Les chercheurs ont testé ce système avec succès sur le récepteur de l’ocytocine, une hormone liée à différents phénomènes tels que l’accouchement et l’allaitement mais également l’attachement entre individus,  et considérée comme une piste potentielle pour le traitement de l’autisme. Chez la souris allaitante, l’équipe a ainsi montré une surexpression des récepteurs de l’ocytocine au niveau des glandes mammaires. C’est la première fois qu’un RCPG est cartographié sur l’ensemble d’une créature vivante. Le système a été breveté et les chercheurs, grâce au soutien des organismes de valorisation de l’université, sont en train d’étendre le concept à la détection d’autres RCPG d’intérêt thérapeutique. Ces outils moléculaires pourraient ainsi servir au développement de nouveaux médicaments, à l’étude de l’efficacité de traitements médicaux, au diagnostic ou encore à la chirurgie assistée par la lumière.

Nouvelle sonde proche infrarouge pour la détection des RCPG dans un modèle animal. La sonde fluorescente est éteinte (« OFF ») dans l’eau et s’éclaire (« ON ») uniquement après liaison au RCPG d’intérêt (ici le récepteur de l’ocytocine). © Iuliia Karpenko

Références :

Lucie Esteoulle, François Daubeuf, Mayeul Collot, Stephanie Riché, Thierry Durroux, David Brasse, Patrice Marchand, Iuliia A. Karpenko, Andrey S. Klymchenko and Dominique Bonnet. A near-infrared fluorogenic dimer enables background-free imaging of endogenous GPCRs in living mice. Chem. Sci., 2020, Advance Article.

DOI: 10.1039/D0SC01018A

Contact

Dominique BONNET
Laboratoire d'innovation thérapeutique (LIT, LabEx MEDALIS, UMR7200)
Andrey Klymchenko
Laboratoire de bioimagerie et pathologies (LBP, UMR7021)
Stéphanie Younès
Responsable Communication - Institut de chimie du CNRS