Molécules chirales : un double filtre pour une meilleure sélection
Des chercheurs de l’Institut des sciences moléculaires de Marseille (CNRS/Aix-Marseille Université) ont mis au point une méthode très efficace permettant de sélectionner la molécule désirée parmi les deux formes sous lesquelles se présente une molécule chirale, grâce à deux réactions sélectives successives. Ces travaux, publiés dans Angewandte Chemie International Edition, ont des applications pour de nombreux produits d’intérêt biologique dont les médicaments.
Comme pour vos deux mains, une molécule est dite chirale si elle se présente sous deux formes (dit « énantiomères »), images l'une de l'autre dans un miroir plan mais non superposables. Fabriquer des molécules chirales en série racémique (mélange de deux énantiomères en quantités égales) est simple, mais il est plus difficile d’obtenir une molécule sous la forme d’un seul énantiomère. Or de nombreux produits biologiquement actifs (comme des médicaments) bénéficieraient d’être énantiopures, notamment car les deux énantiomères peuvent avoir des propriétés contradictoires. Une équipe de l’Institut des sciences moléculaires de Marseille (iSm2, CNRS/Aix-Marseille Université) a mis au point une méthode qui simplifie l’obtention du seul énantiomère désiré.
Une technique pour atteindre cet objectif consiste, à partir d’un mélange racémique, à faire réagir sélectivement un des deux énantiomères à l’aide d’un catalyseur chiral : on parle de dédoublement cinétique. Ainsi idéalement l’un des énantiomères est transformé alors que l’autre reste intact. Or la sélectivité du catalyseur est souvent imparfaite. Les chercheurs de l’iSm2 ont utilisé des réactifs (substrats) bifonctionnels qui peuvent subir deux réactions sélectives successives pour optimiser cette méthode. Chaque réaction agit alors comme un filtre et l’ajout d’un filtre supplémentaire permet d’améliorer la sélectivité de façon synergique. Le rapport entre chaque énantiomère peut ainsi atteindre des valeurs très élevées (99,9 % de l’énantiomère désiré), à la limite de la détection de l’énantiomère minoritaire.
Ce processus d’amplification d’énantiosélectivité a par exemple été utilisé pour synthétiser la (+)-cryptocaryalactone, une substance naturelle aux propriétés anti-germinatives (désherbant naturel), en seulement 7 étapes au lieu de plus de 10 étapes pour les synthèses décrites dans la bibliographie. Une méthodologie flexible utile pour la synthèse totale de produits naturels d’intérêt, en fournissant des briques énantiopures sous la forme d’un énantiomère ou de son image. Ce principe général pourrait, par ailleurs, s’appliquer à d’autres motifs bifonctionnels comme des diamines ou des aminoalcools.
©Cyril Bressy
©Cyril Bressy
Références
Jérémy Merad, Prashant Borkar, Frédéric Caijo, Jean-Marc Pons, Jean-Luc Parrain, Olivier Chuzel, Cyril Bressy
Double Catalytic Kinetic Resolution (DoCKR) of Acyclic anti-1,3-Diols: The Additive Horeau Amplification
Angewandte Chemie International Edition – Décembre 2017
DOI: 10.1002/anie.201709844