Mieux contrôler l’insertion du groupe méthyle en chimie médicinale

L’insertion d’un groupe méthyle (CH₃) sur une molécule aromatique* présente plusieurs intérêts en chimie médicinale. On constate une influence de ce groupement, et en particulier de l’endroit où il est greffé sur le cycle, sur l'affinité d'un principe actif pour ses cibles biologiques, telles que les récepteurs, les enzymes ou les protéines. Il joue également un rôle essentiel sur les propriétés pharmacocinétiques (absorption, distribution, métabolisme…).

La manière la plus simple de procéder à cette méthylation est d’utiliser la réaction de Friedel-Crafts, une réaction centenaire et classique en chimie organique. Cette substitution permet de remplacer un hydrogène d'un noyau aromatique par un groupement méthyle (ou tout autre groupement alkyle) via une réaction dite d'alkylation. Encore faut-il que l’insertion des motifs se fasse de façon sélective, aux endroits précis où l’on veut les greffer, et c’est encore loin d’être le cas.

Les scientifiques de l’Institut de chimie des milieux et matériaux de Poitiers (CNRS/Université de Poitiers) proposent une méthode de méthylation sélective permettant de fixer ces groupements méthyles à des emplacements spécifiques et difficiles d’accès par les méthodes classiques sur des molécules à base d’arènes**. 

Les scientifiques montrent que cette réaction est pilotée par la génération d'intermédiaires cationiques (ions arénium***) à longue durée de vie en milieu superacide. Cette durée de vie pourrait permettre d’étendre cette voie de synthèse à une large gamme de composés aromatiques allant de motifs simples à des composés plus élaborés, voire des principes actifs de médicaments. Des résultats à retrouver dans la revue Nature Communications.

* Les composés aromatiques, appelés généralement arènes, sont des composés cycliques plans dont la stabilité (due à la délocalisation électronique) est nettement supérieure à celle d'une structure localisée hypothétique.

** Un arène est un composé aromatique qui contient au moins un cycle benzénique (ou dérivé du benzène) dans sa structure.

*** L’ion arénium est un cation dérivé formellement de l'addition d'un proton ou d'une autre espèce cationique sur n'importe quelle position d'un arène.

Rédacteur : CCdM