Le rôle central de voies latérales de neurotransmission synaptique pour le récepteur GlyR

La transmission de l’influx nerveux au niveau des synapses, zones de jonction entre deux neurones successifs, se matérialise par le passage d’ions à travers des canaux transmembranaires qui s’ouvrent et se referment dans les récepteurs membranaires. Le récepteur glycine (GlyR) est une protéine transmembranaire qui, en se liant avec le ligand Glycine (neurotransmetteur) émis par le neurone amont, change de conformation pour céder le passage aux ions tels que Na⁺, K⁺, Ca²⁺ et/ou Cl⁻ et assurer ainsi la transduction du signal à travers la membrane du neurone suivant. Depuis les premières études d'électrophysiologie patch-clamp^*, les mécanismes précis de cette perméation des ions restent flous. Leur compréhension est pourtant d’une importance cruciale pour expliquer et tenter de soigner l’effet des mutations et des dysfonctionnements de GlyR liés à de nombreuses neuropathologies comme l’autisme ou l’épilepsie.

Dans une étude récemment parue dans Science Advances, des scientifiques de l’Institut de chimie de Strasbourg (CNRS/Université de Strasbourg) et de l’Institut Pasteur ont mis en évidence des mécanismes jusqu’ici inconnus du passage des ions par des fenêtres latérales dans le domaine extracellulaire du récepteur GlyR.  Pour cela, ils ont combiné des simulations de dynamique moléculaire du récepteur GlyR α1 dans une membrane lipidique avec la mutagenèse et l'électrophysiologie. Ils montrent ainsi que des passages latéraux entre les sous-unités de GlyR fournissent la voie principale d’entrée et sortie des ions chlorure dans le vestibule central qui se trouve à l'entrée du canal transmembranaire. La voie classique verticale d’entrée dans le vestibule représente quant à elle moins de 10% du flux d’ions. L’étude montre aussi que ces voies latérales de perméation sont à l'origine des dissymétries de conductance de l’influx dans les directions opposées que l’on observe chez des mutants anormaux connus. A partir des prédictions réalisées par simulation numérique, les équipes ont d’ailleurs conçu deux nouveaux mutants à conductance asymétrique (i.e. inward rectifiers) par mutagenèse des voies latérales. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives de développement de médicaments qui cibleraient spécifiquement ces voies latérales de perméation pour moduler la neurotransmission du récepteur GlyR et traiter des neuropathologies associées à ses dérèglements.

*La méthode patch-clamp est la technique d’électrophysiologie la plus utilisée pour étudier l’activité et les fonctions physiologiques des canaux ioniques des récepteurs membranaires dans la neurotransmission.

Rédacteur: AVR