La plasmodione : une protection efficace contre le paludisme sévère ?

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Depuis longtemps, les scientifiques ont constaté que le parasite du paludisme, Plasmodiumfalciparum, se développe moins facilement chez les populations présentant une mutation du gène g6pd. Forts de ce constat, les chercheurs du Laboratoire de chimie moléculaire (CNRS/Université de Strasbourg) ont mis au point une molécule, la plasmodione, qui mime les effets de déficiences en g6pddans le globule rouge parasité(*). Mais le profil d’activité antipaludique de cette molécule restait jusqu’à maintenant méconnu. D’où les nouveaux travaux de cette équipe qui vient d’analyser ses effets sur les différents stades de développement du parasite dans le globule rouge. Leurs résultats, parus dans la revue Antimicrobial Agents & Chemotherapy, montrent une activité antipaludique de la plasmodione in vitro très prometteuse.

Plasmodium falciparum, parasite du paludisme, se développe à l’intérieur des globules rouges en plusieurs stades sur lesquels les scientifiques se sont donc penchés. Depuis longtemps, ils ont constaté que le parasite se développe moins facilement chez les populations mutées génétiquement au niveau du gène g6pd. Une déficience de l’activité G6PD engendre en effet un stress oxydatif qui conduit à une élévation des marqueurs de vieillissement précoce du globule parasité, déclenchant rapidement sa destruction par les macrophages. Conséquence pour le patient, les déficiences en G6PD(*) peuvent donc être une force pour protéger naturellement les populations d'épisodes de paludisme sévère.

La 3-[4-trifluoromethyl-benzyl]-ménadione, appelée plasmodione, est le premier exemple d’agent antipaludique conçu pour mimer les effets de déficiences en G6PD dans le globule rouge tels que l’enrichissement des marqueurs érythrocytaires qui déclenchent leur élimination par les macrophages. Ses effets-mimes de déficience ont été prouvés mais son profil d’activité antipaludique restait encore à caractériser sur le globule rouge parasité. On en savait peu, notamment sur sa rapidité d’action par rapport aux autres antipaludiques utilisés actuellement en clinique. Induit-il ou non des résistances ? Est-il capable de cibler spécifiquement certains stades sanguins ? Peut-il-être combiné à d’autres médicaments antipaludiques déjà sur le marché ?

C’est à ces questions que les chercheurs du laboratoire « Chimie bio-organique et médicinale »(**) ont voulu apporter des éléments de réponse, par une analyse des effets de la plasmodione sur les différents stades érythrocytaires de Plasmodium falciparum. Les scientifiques ont montré que la plasmodione agit aussi rapidement que l’artémisinine, l'un des médicaments antipaludiques les plus rapides décrits jusqu'ici, dès les premières 4h du cycle parasitaire après traitement. Elle présente un faible potentiel à induire une résistance stable chez le parasite soumis à des doses continues pendant plusieurs semaines. Et elle est également capable d’inhiber la croissance de parasites présents dans les zones d’endémie et multi-résistants aux médicaments antipaludiques classiques. De plus, la plasmodione est capable de tuer les gamétocytes jeunes, ces formes sexuées du parasite responsables de la transmission de l’infection au moustique vecteur.

Ces résultats montrent une activité antipaludique de la plasmodione in vitro très prometteuse et encouragent les chercheurs à poursuivre leurs travaux sur d’autres molécules de la série benzylménadione, potentiellement encore plus performantes, et qui pourraient devenir de nouveaux candidats-médicaments antipaludiques.

 

(*) Le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, (G6PD), est le déficit enzymatique le plus répandu dans le monde, se caractérisant par un vieillissement accéléré des globules rouges et leur élimination par phagocytose macrophagique.

(**) En collaboration avec l’EMBL d’Heidelberg, l’IBMC de Strasbourg, le Muséum National d’Histoire Naturelle à Paris, et les Universités d’Heidelberg, de Marseille, de Lorraine, et de Turin.

 

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Profil d’activité antipaludique de la plasmodione sur les stades sanguins du parasite Plasmodium falciparum au cours des 48h du cycle parasitaire, et vitesse d’action de la plasmodione en comparaison avec deux médicaments utilisés en clinique, l’artémisinine et l’atovaquone. 
Le premier schéma (ligne 1) montre l’activité prononcée de la plasmodione sur les stades anneaux jeunes (au cours des 12 premières heures du cycle), avec une concentration 5 fois moindre que celle nécessaire pour tuer les stades trophozoïtes matures et schizontes (au cours des 12 dernières heures du cycle). Le 2ème graphe (ligne 2) montre que la plasmodione, comparée à l’artemisinine (endoperoxide) et à l’atovaquone (1,4-naphtoquinone), agit quasiment aussi rapidement que l’artémisinine pour éliminer les parasites en 72 h, et compte, donc, parmi les molécules antipaludiques au mode d’action le plus rapide décrites jusqu’à aujourd’hui.

© Elisabeth Davioud-Charvet

 

 

 

Référence

Ehrhardt Katharina, Deregnaucourt Christiane, Goetz Alice-Anne, Tzanova Tzvetomira, Pradines Bruno, Adjalley Sophie, Blandin Stéphanie, Bagrel Denyse, Lanzer Michael & Davioud-Charvet Elisabeth

The redox-cycler plasmodione is a fast acting antimalarial lead compound with pronounced activity against sexual and early asexual blood-stage parasites

Antimicrob. Agents Chemother. 13 Juin 2016

 

 

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INC & Institut parisien de chimie moléculaire