La DMDP amide contre la maladie de Tay-Sachs

Résultats scientifiques
Vivant et santé

Une équipe de l’Institut de Chimie des milieux et matériaux de Poitiers (CNRS/Université de Poitiers) a participé à la découverte d’un iminosucre, candidat pharmacologique prometteur pour le traitement de la maladie neurodégénérative de Tay-Sachs. Ces travaux sont publiés à la une de la revue Organic & Biomolecular Chemistry.

 

Héréditaire, la maladie de Tay-Sachs est une maladie neuro-dégénérative qui entraine un déficit intellectuel sévère et des troubles notamment musculaires. La diminution de l'activité de l'enzyme humaine Hex A en est responsable. Avec leurs collègues anglais et japonais, une équipe de l'Institut de Chimie des Milieux et Matériaux de Poitiers (CNRS/Université de Poitiers) a mis en évidence une molécule qui peut aider à rétablir l'activité de cette enzyme.

Hex A appartient à la famille des glycosidases, des enzymes chargées de dégrader des sucres à la structure très définie. Son dysfonctionnement entraîne l'accumulation de lipides à des niveaux toxiques, en particulier au niveau des neurones et de la moelle épinière. En cas de maladie de Tay-Sachs, l'enzyme Hex A est produite mutée. Mal repliée, elle est rapidement éliminée par le système de contrôle qualité de la cellule.

Or des iminosucres, des analogues de sucres dans lesquels l'atome d'oxygène intracyclique a été remplacé par un atome d'azote, sont connus pour se lier fortement aux glycosidases. Les auteurs de l'étude ont évalué la capacité d'une série d'iminosucres synthétiques à former un complexe stable avec Hex A mutée et à replier suffisamment l'enzyme pour qu'elle atteigne son compartiment cible, le lysosome : on parle alors d'effet chaperon. Une fois dans le lysosome, organite où s'effectue la digestion intracellulaire, le complexe enzyme-iminosucre se dissocie, permettant à l'enzyme de jouer son rôle, même si son activité reste plus faible que l'enzyme fonctionnelle

Parmi les composés testés, le DMDP amide s'est avéré être un inhibiteur très puissant et sélectif avec une excellente constante d'affinité (0.041 µM) pour Hex A. De plus, ce composé est capable de restaurer l'activité intracellulaire de l'enzyme déficiente à un niveau inégalé (43 % de l'activité de l'enzyme fonctionnelle) et bien supérieur à celui exigé (10-15 %) pour envisager un développement thérapeutique. Ce niveau d'activité est aussi bien supérieur à celui obtenu avec la pyrimethamine, une molécule actuellement en essai clinique de phase II. Le DMDP amide constitue donc un candidat pharmacologique prometteur pour le traitement de la maladie de Tay-Sachs.

 

Iminosucre de type azépane polyhydroxylé utilisé dans l'étude  ©Y. Blériot
Iminosucre de type azépane polyhydroxylé utilisé dans l'étude

©Y. Blériot
 

 

 

 

 

Références

Atsushi Kato, Izumi Nakagome, Shinpei Nakagawa, Kyoko Kinami, Isao Adachi, Sarah F. Jenkinson, Jérôme Désiré, Yves Blériot, Robert J. Nash, George W. J. Fleet and Shuichi Hirono
In silico analyses of essential interactions of iminosugars with the Hex A active site and evaluation of their pharmacological chaperone effects for TaySachs disease

Organic & Biomolecular Chemistry – Septembre 2017

Contact

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Chargée de communication
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Responsable Communication
Christophe Cartier dit Moulin
INC & Institut parisien de chimie moléculaire