Conception assistée par ordinateur de nanoparticules anticancéreuses

De nombreux efforts sont déployés en chimie médicinale pour concevoir des stratégies thérapeutiques moins invasives contre toutes sortes de cancer. Les prodrogues polymères, qui allient un principe actif, par exemple un agent anticancéreux, à une chaîne de polymère, sont une voie très étudiée. Ces macromolécules peuvent être formulées en nanoparticules qui transportent les molécules de principe actif. Une fois administrées, ces prodrogues sont converties par l’organisme en médicament pharmacologiquement actif.

Les nanoparticules de prodrogues polymères permettent d’améliorer l’efficacité thérapeutique observée par rapport à une simple encapsulation physique du principe actif. En effet, la coupure de la liaison covalente entre le polymère et l’agent thérapeutique se fait de manière contrôlée, par exemple par des enzymes spécifiques, ce qui évite un relargage précoce et une concentration thérapeutique finale trop faible au niveau de la zone à traiter. Cependant, cette liaison doit être accessible pour pouvoir être rompue par les enzymes. Cet aspect dépend non seulement de la nature de la liaison, mais aussi de sa localisation dans la nanoparticule et en particulier son exposition à la surface. Malheureusement, accéder expérimentalement à ces informations est souvent très complexe, voire impossible. De nouvelles approches sont donc nécessaires pour accélérer le développement de nanoparticules de prodrogues polymères plus efficaces et remplacer ainsi la stratégie classique d'essais-erreurs, très chronophage et qui nécessite beaucoup de ressources.

C’est dans ce contexte que des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Saclay et de BioCIS (CNRS/Université Paris-Saclay) sont parvenus à mettre au point une méthode de modélisation moléculaire de type « gros grains »* pour aider activement à la conception de nanoparticules de prodrogues polymères à l’efficacité accrue. La surface accessible de la liaison polymère-principe actif a été choisie comme paramètre discriminant pour prédire la libération contrôlée du principe actif en faisant varier la nature chimique de son lien au polymère. Ils ont ainsi découvert une liaison ayant une exposition optimisée à la surface des nanoparticules, ce qui permettrait de faciliter l’accès aux enzymes et d’améliorer la libération du principe actif. Ces modélisations ont ensuite été validées expérimentalement par la synthèse de nanoparticules de prodrogues polymères basées sur deux agents anticancéreux différents très utilisés en clinique (gemcitabine et paclitaxel). Ces nanoparticules ont démontré des performances améliorées en termes de libération du principe actif et de cytotoxicité sur deux lignées cellulaires cancéreuses.

Cette méthodologie, qui peut être facilement appliquée à d'autres types de prodrogues polymères, pourrait contribuer au développement de systèmes d'administration de principes actifs plus efficaces par le biais d'un criblage in silico. Une étude parue dans la revue Angewandte Chemie International Edition qui devrait permettre d'éviter de nombreuses expériences in vitro, de réduire les coûts et surtout de réduire, voire potentiellement d'éliminer, l'expérimentation animale.

* Une modélisation "gros grain" décrit une molécule avec des particules représentant 3 ou 4 atomes lourds au lieu de tous ses atomes, ce qui permet de réduire considérablement les temps de simulation.

Rédacteur : AVR