Antipaludiques : une première génération de sondes de la plasmodione

La plasmodione** est un agent antipaludique conçu pour détruire l’homéostasie rédox** du parasite du paludisme c’est-à-dire sa capacité à maintenir l’équilibre de son milieu réducteur intérieur quelles que soient les contraintes externes, en particulier chez les deux stades parasitaires-clefs impliquées dans sa résistance à l’artémisinine (un autre antipaludique) et dans sa transmission aux moustiques. Pour expliquer son mode d’action, les scientifiques du Laboratoire d'innovation moléculaire et applications ont proposé une cascade de réactions issues de sa bioactivation faisant intervenir des protéines essentielles au développement du parasite. Mais l’absence d’outils moléculaires susceptibles d’identifier les cibles protéiques des systèmes biologiques complexes que sont le parasite, la cellule hôte et l’insecte, représentait un réel frein à la compréhension des réseaux d’interactions qui se forment lors de la bioactivation du médicament et de ses métabolites.

D’où l’idée des chimistes d’élaborer des sondes moléculaires conçues pour réagir avec des partenaires protéiques spécifiques. Les scientifiques ont ainsi montré que, sous photoirradiation, ces sondes génèrent des métabolites similaires aux structures des métabolites de la plasmodione qu’ils avaient proposé. Cette première génération de sondes de la plasmodione, utilisée en imagerie couplée à la spectrométrie de masse, leur a permis d’apporter une preuve de concept du marquage par photoaffinité de deux protéines pures recombinantes du globule rouge parasité, et d’élucider ainsi les interactions des métabolites de la plasmodione dans les cavités de ces structures de protéines modèles. Ce travail ouvre des perspectives futures dans l’utilisation de ces sondes dans des globules rouges parasités vivants pour identifier l’interactome de la plasmodione.

Ces travaux publiés dans Journal of the American Chemical Society^Au ouvrent la voie à de nouvelles stratégies d’optimisation de nouveaux antipaludiques.

 (*) En collaboration avec les laboratoires Réponses immunitaires chez les moustiques et le laboratoire de Spectrométrie de masse bioorganique à Strasbourg.

(**) 3-[4-trifluoromethyl-benzyl]-ménadione.

Rédacteur : CCdM