Une nouvelle molécule contre la maladie de Parkinson
Comment ralentir la progression de la maladie de Parkinson ? C’est l’une des questions que se posent des chercheurs de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (CNRS/INSERM/UPMC) et du Laboratoire biomolécules : conception, isolement et synthèse (CNRS/UPSud). Ils proposent d’utiliser une petite molécule, la 3-phényl-6-aminoquinoxaline (PAQ). Capable de traverser la barrière hémato-encéphalique, cette molécule permet en effet de protéger les neurones du stress oxydant qui les détruit ou empêche leur récupération. Ces travaux parus dans la revue J. Med. Chem. pourraient, à terme, ouvrir la voie à un traitement curatif de cette maladie.
Les traitements actuels de la maladie de Parkinson sont des traitements visant à remédier à la diminution de la dopamine, médiateur chimique utilisé par certains neurones, qui participent au control du mouvement. Ces traitements permettent de contrecarrer la diminution de ce médiateur chimique mais n'influent pas sur la progression de la maladie.
La recherche de petites molécules pouvant protéger les neurones dopaminergiques (ou producteurs de dopamine) contre les nombreux événements intervenant dans la mort cellulaire (stress oxydant, stress environnemental dû à des neurotoxines, stress dû à l'inflammation, à l'excès de glutamate, à l'absence de facteurs neurotrophiques...) reste un axe d’intenses recherches. Cependant, peu de composés ont montré un effet, à la fois sur des cultures neuronales in vitro, et dans des modèles animaux de la maladie de Parkinson in vivo.
Les chercheurs de l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière et du Laboratoire « Biomolécules : conception, isolement et synthèse » ont utilisé des substances naturelles dont ils ont modifié la structure. Ces substances naturelles, présentes en très petite quantité dans les plantes tropicales de la famille des Annonaceae, n’avaient cependant pas un bon profil pharmacologique, et notamment passaient faiblement la barrière hémato-encéphalique. Après avoir synthétisé une bibliothèque de nouveaux composés et en observant leurs activités biologiques, ils sont parvenus à caractériser une nouvelle molécule entièrement synthétique, la 3-phényl-6-aminoquinoxaline (PAQ), qui cible parfaitement les cellules neuronales. En activant des récepteurs spécifiques, la PAQ parvient à restaurer l'équilibre calcique intracellulaire, l'un des mécanismes invoqué pour expliquer l'effet neuro-protecteur.
Les chercheurs ont mis en évidence cet effet lors d’études in vitro, dans des cultures primaires de neurones dopaminergiques de rats. Puis, dans un modèle animal de la maladie de Parkinson, ils ont montré que les concentrations en dopamine étaient partiellement rétablies pour assurer l’influx nerveux.
Ces travaux ouvrent peut-être la voie, à terme, à un traitement curatif de la maladie de Parkinson, alors que seuls des traitements symptomatiques sont actuellement proposés aux nombreux malades de cette deuxième pathologie neurodégénérative sévissant dans le monde.
Référence
Gael Le Douaron, Laurent Ferrié, Julia E. Sepulveda-Diaz, Majid Amar, Abha Harfouche, Blandine Séon-Méniel, Rita Raisman-Vozari, Patrick P. Michel & Bruno Figadère
New 6-Aminoquinoxaline Derivatives with Neuroprotective Effect on Dopaminergic Neurons in
Cellular and Animal Parkinson Disease Models
J. Med. Chem. 24 juin 2016
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00297